Pertempuran terakhir antara Aztek dan Zapotecs berlaku sekitar 1497 dan 1502, di bawah pemerintah Aztek, Ahuizotl. Pada masa penaklukan Mexico oleh Spanyol, apabila berita sampai mengenai kekalahan Aztek di tangan Sepanyol, Raja Cosijoeza memerintah rakyatnya untuk tidak menentang Sepanyol untuk mengelah menerima nasib yang serupa. Mereka dikalahkan oleh Sepanyol selepas hanya beberapa kempen antara between 1522 dan 1527. Bagaimanapun, kebangkitan menentang kuasa koloni berlaku pada 1550, 1560 dan 1715.